3QKI37EEHE

Katalognummer: B604916

CAS-Nummer: 1809249-37-3

Molekulargewicht: 602.6 g/mol

InChI-Schlüssel: RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N

Achtung: Nur für Forschungszwecke. Nicht für den menschlichen oder tierärztlichen Gebrauch.

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Übersicht

1. Beschreibung

6. Analyse chemischer Reaktionen

2. Wissenschaftliche Forschungsanwendungen

7. Vergleich mit ähnlichen Verbindungen

3. Wirkmechanismus

8. Eigenschaften

4. Biochemische Analyse

9. Haftungsausschluss

5. Vorbereitungsmethoden

Beschreibung

Remdesivir wurde ursprünglich von Gilead Sciences zur Behandlung der Ebola-Viruskrankheit entwickelt und hat seitdem große Aufmerksamkeit für seinen potenziellen Einsatz gegen andere Virusinfektionen, einschließlich des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), dem Virus, das für COVID-19 verantwortlich ist .

Herstellungsmethoden

Synthesewege und Reaktionsbedingungen

Die Synthese von Remdesivir umfasst mehrere Schritte, beginnend mit kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien. Die wichtigsten Schritte umfassen die Bildung des Nukleosid-Analogons und dessen anschließende Phosphorylierung, um die aktive Triphosphatform zu erzeugen. Der Syntheseweg beinhaltet typischerweise Schutz- und Entschützungsschritte, nukleophile Substitutionsreaktionen und Phosphorylierungsreaktionen unter kontrollierten Bedingungen .

Industrielle Produktionsmethoden

Die industrielle Produktion von Remdesivir folgt einem ähnlichen Syntheseweg, ist aber für die großtechnische Herstellung optimiert. Dies beinhaltet die Verwendung von Reaktionen mit hoher Ausbeute, effizienten Reinigungsmethoden und strengen Qualitätskontrollmaßnahmen, um die Konsistenz und Reinheit des Endprodukts zu gewährleisten .

Wissenschaftliche Forschungsanwendungen

Remdesivir hat eine große Bandbreite an Anwendungen in der wissenschaftlichen Forschung, darunter:

Chemie: Wird als Modellverbindung für die Untersuchung von Nukleosid-Analoga und deren Reaktionen verwendet.

Biologie: Untersucht für seine antivirale Aktivität gegen eine Vielzahl von RNA-Viren.

Medizin: Zulassung zur Behandlung von COVID-19 und Untersuchung seines potenziellen Einsatzes gegen andere Virusinfektionen wie Ebola, Middle East Respiratory Syndrome (MERS) und Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)

Industrie: Verwendung bei der Entwicklung von antiviralen Therapien und als Referenzverbindung in der pharmazeutischen Forschung

Wirkmechanismus

Remdesivir entfaltet seine antivirale Wirkung, indem es das Enzym RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp) hemmt, das für die Virusreplikation essentiell ist. Sobald es sich in der Wirtszelle befindet, wird Remdesivir zu seiner aktiven Triphosphatform metabolisiert, die mit natürlichen Nukleotiden um die Einlagerung in die virale RNA konkurriert. Diese Einlagerung führt zu einer vorzeitigen Beendigung der RNA-Synthese, wodurch die Virusreplikation effektiv gehemmt wird .

Wirkmechanismus

Biochemische Analyse

Biochemical Properties

Remdesivir interacts with the viral RNA-dependent RNA polymerase, an enzyme crucial for viral replication . It is metabolized by the host cell into its active form, a triphosphate (TP) metabolite . This metabolite inhibits viral replication by acting as a chain terminator during the synthesis of viral RNA .

Cellular Effects

Remdesivir has been shown to inhibit the replication of various coronaviruses in human airway epithelial cells . It reduces viral load and improves clinical signs of disease as well as respiratory function .

Molecular Mechanism

The active triphosphate metabolite of Remdesivir incorporates into the growing RNA chain during viral replication. This causes premature termination of the RNA synthesis, thereby inhibiting the replication of the virus . It’s worth noting that Remdesivir can exert its effects even in the presence of the viral proofreading exoribonuclease, an enzyme that often complicates the development of antiviral nucleosides .

Temporal Effects in Laboratory Settings

In laboratory settings, Remdesivir has shown to reduce viral RNA levels in a dose-dependent manner that parallels impairment of viral titer . While it is highly active against wild-type viruses, it has been found to be even more active against viruses lacking the proofreading activity of the exoribonuclease .

Dosage Effects in Animal Models

In animal models, both prophylactic and early therapeutic administration of Remdesivir have significantly reduced lung viral load and improved clinical signs of disease . A study on male mice suggested that a high dosage of Remdesivir may induce testicular toxicity and result in deterioration of sperm parameters .

Metabolic Pathways

Remdesivir is a prodrug that requires metabolism by the host cell to form the pharmacologically active triphosphate metabolite

Transport and Distribution

As a prodrug, it is designed to deliver the nucleoside monophosphate into the cell, thereby circumventing the rate-limiting first phosphorylation step and allowing for efficient intracellular delivery .

Vorbereitungsmethoden

Synthetic Routes and Reaction Conditions

The synthesis of GS-5734 involves multiple steps, starting from commercially available starting materials. The key steps include the formation of the nucleoside analog and its subsequent phosphorylation to produce the active triphosphate form. The synthetic route typically involves protection and deprotection steps, nucleophilic substitution reactions, and phosphorylation reactions under controlled conditions .

Industrial Production Methods

Industrial production of GS-5734 follows a similar synthetic route but is optimized for large-scale manufacturing. This involves the use of high-yielding reactions, efficient purification methods, and stringent quality control measures to ensure the consistency and purity of the final product .

Analyse Chemischer Reaktionen

Arten von Reaktionen

Remdesivir durchläuft verschiedene Arten von chemischen Reaktionen, darunter:

Oxidation: Remdesivir kann oxidiert werden, um verschiedene Metaboliten zu bilden.

Reduktion: Reduktionsreaktionen können die Struktur des Nukleosid-Analogons verändern.

Substitution: Nukleophile Substitutionsreaktionen sind an der Synthese von Remdesivir beteiligt

Häufige Reagenzien und Bedingungen

Häufige Reagenzien, die bei der Synthese und Reaktion von Remdesivir verwendet werden, umfassen:

Phosphorylierungsmittel: Verwendet für die Phosphorylierungsschritte.

Schutzgruppen: Verwendet, um funktionelle Gruppen während der Synthese zu schützen.

Lösungsmittel: Wie Dimethylsulfoxid (DMSO) und Acetonitril, die als Reaktionsmedium verwendet werden.

Hauptprodukte, die gebildet werden

Die Hauptprodukte, die aus den Reaktionen von Remdesivir gebildet werden, umfassen seine aktive Triphosphatform, Remdesivir-Triphosphat, und verschiedene Metaboliten, die durch Oxidations- und Reduktionsreaktionen gebildet werden .

Vergleich Mit ähnlichen Verbindungen

Einzigartigkeit von Remdesivir

Remdesivir ist einzigartig aufgrund seiner breitspektrigen antiviralen Aktivität und seiner Fähigkeit, eine große Bandbreite an RNA-Viren, einschließlich Coronaviren und Filoviren, zu hemmen. Seine Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2 hat es zu einem wichtigen Bestandteil im Kampf gegen COVID-19 gemacht .

Eigenschaften

IUPAC Name	2-ethylbutyl (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate	Source
Source	PubChem
URL	https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
Description	Data deposited in or computed by PubChem

InChI	InChI=1S/C27H35N6O8P/c1-4-18(5-2)13-38-26(36)17(3)32-42(37,41-19-9-7-6-8-10-19)39-14-21-23(34)24(35)27(15-28,40-21)22-12-11-20-25(29)30-16-31-33(20)22/h6-12,16-18,21,23-24,34-35H,4-5,13-14H2,1-3H3,(H,32,37)(H2,29,30,31)/t17-,21+,23+,24+,27-,42-/m0/s1	Source
Source	PubChem
URL	https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
Description	Data deposited in or computed by PubChem

InChI Key	RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N	Source
Source	PubChem
URL	https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
Description	Data deposited in or computed by PubChem

Canonical SMILES	CCC(CC)COC(=O)C(C)NP(=O)(OCC1C(C(C(O1)(C#N)C2=CC=C3N2N=CN=C3N)O)O)OC4=CC=CC=C4	Source
Source	PubChem
URL	https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
Description	Data deposited in or computed by PubChem

Isomeric SMILES	CCC(CC)COC(=O)[C@H](C)N[P@](=O)(OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@](O1)(C#N)C2=CC=C3N2N=CN=C3N)O)O)OC4=CC=CC=C4	Source
Source	PubChem
URL	https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
Description	Data deposited in or computed by PubChem

Molecular Formula	C27H35N6O8P	Source
Source	PubChem
URL	https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
Description	Data deposited in or computed by PubChem

DSSTOX Substance ID	DTXSID701022537	Source
Record name	Remdesivir
Source	EPA DSSTox
URL	https://comptox.epa.gov/dashboard/DTXSID701022537
Description	DSSTox provides a high quality public chemistry resource for supporting improved predictive toxicology.

Molecular Weight	602.6 g/mol	Source
Source	PubChem
URL	https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
Description	Data deposited in or computed by PubChem

Mechanism of Action	COVID-19 is caused by the positive-sense RNA virus severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Replication of the viral genome is a key step in the infectious cycle of RNA viruses, including those of the _Filoviridae_, _Paramyxoviridae_, _Pneumoviridae_, and _Coronaviridae_ families, and is carried out by viral RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) enzymes or enzyme complexes. For both SARS-CoV and SARS-CoV-2, the RdRp comprises nsp7, nsp8, and nsp12 subunits under physiological conditions, although functional RdRp complexes can be reassembled _in vitro_ that incorporate only the nsp8 and nsp12 subunits, similar to the Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV). Remdesivir is a phosphoramidite prodrug of a 1'-cyano-substituted adenosine nucleotide analogue that competes with ATP for incorporation into newly synthesized viral RNA by the corresponding RdRp complex. Remdesivir enters cells before being cleaved to its monophosphate form through the action of either carboxylesterase 1 or cathepsin A; it is subsequently phosphorylated by undescribed kinases to yield its active triphosphate form remdesivir triphosphate (RDV-TP or GS-443902). RDV-TP is efficiently incorporated by the SARS-CoV-2 RdRp complex, with a 3.65-fold selectivity for RDV-TP over endogenous ATP. Unlike some nucleoside analogues, remdesivir provides a free 3'-hydroxyl group that allows for continued chain elongation. However, modelling and _in vitro_ experiments suggest that at _i_ + 4 (corresponding to the position for the incorporation of the fourth nucleotide following RDV-TP incorporation), the 1'-cyano group of remdesivir sterically clashes with Ser-861 of the RdRp, preventing further enzyme translocation and terminating replication at position _i_ + 3. This mechanism was essentially identical between SARS-CoV, SARS-CoV-2, and MERS-CoV, and genomic comparisons reveal that Ser-861 is conserved across alpha-, beta-, and deltacoronaviruses, suggesting remdesivir may possess broad antiviral activity. Considerations for the use of nucleotide analogues like remdesivir include the possible accumulation of resistance mutations. Excision of analogues through the 3'-5' exonuclease (ExoN) activity of replication complexes, mediated in SARS-CoV by the nsp14 subunit, is of possible concern. Murine hepatitis viruses (MHVs) engineered to lack ExoN activity are approximately 4-fold more susceptible to remdesivir, supporting the proposed mechanism of action. However, the relatively mild benefit of ExoN activity to remdesivir resistance is proposed to involve its delayed chain termination mechanism, whereby additional endogenous nucleotides are incorporated following RDV-TP. In addition, serial passage of MHV in increasing concentrations of the remdesivir parent molecule [GS-441524] led to the development of resistance mutations F476L and V553L, which maintain activity when transferred to SARS-CoV. However, these mutant viruses are less fit than wild-type in both competition assays and _in vivo_ in the absence of selective pressure. To date, no clinical data on SARS-CoV-2 resistance to remdesivir have been described.	Source
Record name	Remdesivir
Source	DrugBank
URL	https://www.drugbank.ca/drugs/DB14761
Description	The DrugBank database is a unique bioinformatics and cheminformatics resource that combines detailed drug (i.e. chemical, pharmacological and pharmaceutical) data with comprehensive drug target (i.e. sequence, structure, and pathway) information.
Explanation	Creative Common's Attribution-NonCommercial 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/legalcode)

CAS No.	1809249-37-3	Source
Record name	L-Alanine, N-[(S)-hydroxyphenoxyphosphinyl]-, 2-ethylbutyl ester, 6-ester with 2-C-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-2,5-anhydro-D-altrononitrile
Source	CAS Common Chemistry
URL	https://commonchemistry.cas.org/detail?cas_rn=1809249-37-3
Description	CAS Common Chemistry is an open community resource for accessing chemical information. Nearly 500,000 chemical substances from CAS REGISTRY cover areas of community interest, including common and frequently regulated chemicals, and those relevant to high school and undergraduate chemistry classes. This chemical information, curated by our expert scientists, is provided in alignment with our mission as a division of the American Chemical Society.
Explanation	The data from CAS Common Chemistry is provided under a CC-BY-NC 4.0 license, unless otherwise stated.

Record name	Remdesivir [USAN]
Source	ChemIDplus
URL	https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/substance/?source=chemidplus&sourceid=1809249373
Description	ChemIDplus is a free, web search system that provides access to the structure and nomenclature authority files used for the identification of chemical substances cited in National Library of Medicine (NLM) databases, including the TOXNET system.

Record name	Remdesivir
Source	DrugBank
URL	https://www.drugbank.ca/drugs/DB14761
Description	The DrugBank database is a unique bioinformatics and cheminformatics resource that combines detailed drug (i.e. chemical, pharmacological and pharmaceutical) data with comprehensive drug target (i.e. sequence, structure, and pathway) information.
Explanation	Creative Common's Attribution-NonCommercial 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/legalcode)

Record name	Remdesivir
Source	EPA DSSTox
URL	https://comptox.epa.gov/dashboard/DTXSID701022537
Description	DSSTox provides a high quality public chemistry resource for supporting improved predictive toxicology.

Record name	2-ethylbutyl (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate
Source	European Chemicals Agency (ECHA)
URL	https://echa.europa.eu/information-on-chemicals
Description	The European Chemicals Agency (ECHA) is an agency of the European Union which is the driving force among regulatory authorities in implementing the EU's groundbreaking chemicals legislation for the benefit of human health and the environment as well as for innovation and competitiveness.
Explanation	Use of the information, documents and data from the ECHA website is subject to the terms and conditions of this Legal Notice, and subject to other binding limitations provided for under applicable law, the information, documents and data made available on the ECHA website may be reproduced, distributed and/or used, totally or in part, for non-commercial purposes provided that ECHA is acknowledged as the source: "Source: European Chemicals Agency, http://echa.europa.eu/". Such acknowledgement must be included in each copy of the material. ECHA permits and encourages organisations and individuals to create links to the ECHA website under the following cumulative conditions: Links can only be made to webpages that provide a link to the Legal Notice page.

Record name	REMDESIVIR
Source	FDA Global Substance Registration System (GSRS)
URL	https://gsrs.ncats.nih.gov/ginas/app/beta/substances/3QKI37EEHE
Description	The FDA Global Substance Registration System (GSRS) enables the efficient and accurate exchange of information on what substances are in regulated products. Instead of relying on names, which vary across regulatory domains, countries, and regions, the GSRS knowledge base makes it possible for substances to be defined by standardized, scientific descriptions.
Explanation	Unless otherwise noted, the contents of the FDA website (www.fda.gov), both text and graphics, are not copyrighted. They are in the public domain and may be republished, reprinted and otherwise used freely by anyone without the need to obtain permission from FDA. Credit to the U.S. Food and Drug Administration as the source is appreciated but not required.

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