Oxaliplatine
Vue d'ensemble
Description
L’oxaliplatine est un médicament de chimiothérapie à base de platine utilisé principalement dans le traitement du cancer colorectal. Il appartient à la classe des agents antinéoplasiques contenant du platine et est connu pour sa capacité à former des liaisons croisées avec l’ADN, inhibant ainsi la réplication et la transcription de l’ADN. Ce composé a montré son efficacité dans le traitement de divers types de cancer, notamment le cancer colorectal, ovarien et pancréatique .
Applications De Recherche Scientifique
Oxaliplatin has a wide range of applications in scientific research, particularly in the fields of chemistry, biology, medicine, and industry.
Chemistry: In chemistry, oxaliplatin is used as a model compound to study the interactions of platinum-based drugs with DNA and other biomolecules. Researchers investigate its reactivity and binding properties to develop new and more effective platinum-based drugs .
Biology: In biological research, oxaliplatin is used to study the mechanisms of drug resistance in cancer cells. Scientists explore how cancer cells develop resistance to platinum-based drugs and seek ways to overcome this resistance .
Medicine: In medicine, oxaliplatin is a cornerstone in the treatment of colorectal cancer. It is often used in combination with other chemotherapeutic agents such as fluorouracil and leucovorin in regimens like FOLFOX. Clinical trials continue to explore its efficacy in treating other types of cancer .
Industry: In the pharmaceutical industry, oxaliplatin is produced and formulated into injectable solutions for clinical use. Its production involves stringent quality control measures to ensure its safety and efficacy for patients .
Mécanisme D'action
L’oxaliplatine exerce ses effets en formant des liaisons covalentes avec l’ADN, conduisant à la formation de liaisons croisées de l’ADN. Ces liaisons croisées empêchent la réplication et la transcription de l’ADN, entraînant finalement la mort cellulaire. Les principales cibles moléculaires de l’this compound sont les bases puriques de l’ADN, où il forme des liaisons croisées intra-brin et inter-brin .
Les voies impliquées dans le mécanisme d’action de l’this compound comprennent l’activation des voies de réponse aux dommages de l’ADN, conduisant à l’arrêt du cycle cellulaire et à l’apoptose. Le composé interfère également avec les mécanismes de réparation des cellules cancéreuses, les rendant plus sensibles à ses effets cytotoxiques .
Analyse Biochimique
Biochemical Properties
Oxaliplatin interacts with various enzymes, proteins, and other biomolecules. Its mechanism of action primarily involves DNA damage through DNA crosslinking, particularly intrastrand and interstrand crosslinking . The structure of oxaliplatin allows its adducts to bind mismatch repair proteins to DNA more difficultly compared to cisplatin or carboplatin’s adducts, resulting in greater cytotoxic effects .
Cellular Effects
Oxaliplatin has a cytotoxic effect in a broad range of cell lines, including colon, ovarian, and lung cancer . It damages the DNA of cells and stops it from being copied. This stops or slows the growth of cancer cells and other rapidly growing cells and causes them to die .
Molecular Mechanism
The molecular mechanism of Oxaliplatin involves the formation of platinum-DNA adducts. The retention of the bulky DACH ring by activated oxaliplatin results in the formation of these adducts, which appear to be more effective at blocking DNA replication and are more cytotoxic than adducts formed from cisplatin .
Temporal Effects in Laboratory Settings
The pharmacokinetics of unbound platinum in plasma ultrafiltrate after oxaliplatin administration is triphasic, characterized by a short initial distribution phase and a long terminal elimination phase . No accumulation was observed in plasma ultrafiltrate after 130 mg/m^2 every 3 weeks or 85 mg/m^2 every 2 weeks .
Dosage Effects in Animal Models
In animal models, the effects of Oxaliplatin vary with different dosages. For example, in mice, PKM2 silencing induced resistance in HT29 and SW480 cells and sensitivity in HCT116 cells . The highest recommended dose of oxaliplatin in patients is 110 mg/m^2 (2.97 mg/kg) .
Metabolic Pathways
Oxaliplatin is involved in various metabolic pathways. Accumulated doses of oxaliplatin led to significant changes in gene expression related to energy-related metabolic pathways including fatty acid oxidation, amino acid metabolism, glycolysis, electron transport chain, and NAD synthesis pathway .
Transport and Distribution
Oxaliplatin is transported and distributed within cells and tissues. The copper transporter 1 seems to be of particular importance for cisplatin uptake in tumor cells, while the organic cation transporter (OCT) 2, due to its specific organ distribution, may play a major role in the development of undesired cisplatin side effects .
Subcellular Localization
Oxaliplatin undergoes nuclear translocation in response to oxaliplatin in HCT116 and HT29 cells but not in OXA-resistant HTOXAR3 cells . This suggests that the subcellular localization of Oxaliplatin may play a role in its effectiveness and resistance.
Méthodes De Préparation
Voies de Synthèse et Conditions de Réaction : L’oxaliplatine est synthétisé par un procédé en plusieurs étapes impliquant la réaction de composés de platine avec des ligands spécifiques. La principale voie de synthèse implique la réaction du cis-diiodo(trans-1,2-diaminocyclohexane)platine(II) avec l’acide oxalique. Les conditions de réaction comprennent généralement une température et un pH contrôlés pour garantir la formation du produit souhaité .
Méthodes de Production Industrielle : Dans les milieux industriels, l’this compound est produit à l’aide de réacteurs à grande échelle où les conditions de réaction sont méticuleusement contrôlées afin d’obtenir des rendements et une pureté élevés. Le procédé implique l’utilisation de matières premières et de solvants de haute pureté, et le produit final est soumis à des mesures rigoureuses de contrôle qualité pour garantir son efficacité et sa sécurité .
Analyse Des Réactions Chimiques
Types de Réactions : L’oxaliplatine subit plusieurs types de réactions chimiques, notamment la substitution, l’oxydation et la réduction. La réaction la plus notable est sa capacité à former des liaisons covalentes avec l’ADN, conduisant à la formation de liaisons croisées intra-brin et inter-brin .
Réactifs et Conditions Courants : Les réactions impliquant l’this compound nécessitent souvent des réactifs spécifiques tels que des ions chlorure, de l’eau et divers solvants organiques. Les conditions comprennent généralement des températures et des niveaux de pH contrôlés pour faciliter les transformations chimiques souhaitées .
Principaux Produits Formés : Les principaux produits formés à partir des réactions de l’this compound sont les adduits d’ADN, qui sont responsables de ses effets cytotoxiques. Ces adduits empêchent la réplication et la transcription de l’ADN, conduisant à la mort cellulaire .
4. Applications de la Recherche Scientifique
L’this compound a un large éventail d’applications dans la recherche scientifique, en particulier dans les domaines de la chimie, de la biologie, de la médecine et de l’industrie.
Chimie : En chimie, l’this compound est utilisé comme composé modèle pour étudier les interactions des médicaments à base de platine avec l’ADN et d’autres biomolécules. Les chercheurs étudient sa réactivité et ses propriétés de liaison pour développer des médicaments à base de platine nouveaux et plus efficaces .
Biologie : En recherche biologique, l’this compound est utilisé pour étudier les mécanismes de résistance aux médicaments dans les cellules cancéreuses. Les scientifiques explorent comment les cellules cancéreuses développent une résistance aux médicaments à base de platine et recherchent des moyens de surmonter cette résistance .
Médecine : En médecine, l’this compound est une pierre angulaire du traitement du cancer colorectal. Il est souvent utilisé en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques tels que la fluorouracile et le leucovorin dans des schémas thérapeutiques comme le FOLFOX. Des essais cliniques continuent d’explorer son efficacité dans le traitement d’autres types de cancer .
Industrie : Dans l’industrie pharmaceutique, l’this compound est produit et formulé en solutions injectables pour une utilisation clinique. Sa production implique des mesures strictes de contrôle qualité pour garantir sa sécurité et son efficacité pour les patients .
Comparaison Avec Des Composés Similaires
L’oxaliplatine est souvent comparé à d’autres médicaments de chimiothérapie à base de platine tels que le cisplatine et le carboplatine. Bien que les trois composés partagent un mécanisme d’action similaire, l’this compound possède des propriétés uniques qui le distinguent des autres.
Composés Similaires :
Cisplatine : Connu pour son efficacité dans le traitement des cancers des testicules, des ovaires et de la vessie. .
Carboplatine : Utilisé dans le traitement des cancers des ovaires et des poumons. .
Unicité de l’this compound : L’this compound est unique en sa capacité à former des adduits d’ADN plus stables, conduisant à une cytotoxicité accrue dans les cellules cancéreuses. Il présente également un profil d’effets secondaires différent, avec une incidence plus faible de néphrotoxicité et d’ototoxicité, mais une incidence plus élevée de neuropathie périphérique .
Propriétés
| Oxaliplatin undergoes nonenzymatic conversion in physiologic solutions to active derivatives via displacement of the labile oxalate ligand. Several transient reactive species are formed, including monoaquo and diaquo DACH platinum, which covalently bind with macromolecules. Both inter and intrastrand Pt-DNA crosslinks are formed. Crosslinks are formed between the N7 positions of two adjacent guanines (GG), adjacent adenine-guanines (AG), and guanines separated by an intervening nucleotide (GNG). These crosslinks inhibit DNA replication and transcription. Cytotoxicity is cell-cycle nonspecific. | |
Numéro CAS |
61825-94-3 |
Formule moléculaire |
C8H14N2O4Pt |
Poids moléculaire |
397.29 g/mol |
Nom IUPAC |
[(1R,2R)-2-azanidylcyclohexyl]azanide;oxalic acid;platinum(2+) |
InChI |
InChI=1S/C6H12N2.C2H2O4.Pt/c7-5-3-1-2-4-6(5)8;3-1(4)2(5)6;/h5-8H,1-4H2;(H,3,4)(H,5,6);/q-2;;+2/t5-,6-;;/m1../s1 |
Clé InChI |
DRMCATBEKSVAPL-BNTLRKBRSA-N |
SMILES |
C1CCC(C(C1)[NH-])[NH-].C(=O)(C(=O)[O-])[O-].[Pt+4] |
SMILES isomérique |
C1CC[C@H]([C@@H](C1)[NH-])[NH-].C(=O)(C(=O)O)O.[Pt+2] |
SMILES canonique |
C1CCC(C(C1)[NH-])[NH-].C(=O)(C(=O)O)O.[Pt+2] |
Apparence |
white solid powder |
Point d'ébullition |
100ºC |
| 63121-00-6 61825-94-3 |
|
Description physique |
Solid |
Pictogrammes |
Irritant; Health Hazard |
Pureté |
>98% (or refer to the Certificate of Analysis) |
Numéros CAS associés |
63121-00-6 63121-00-6 (SP-4-2 (trans)) |
Durée de conservation |
>10 years if stored properly |
Solubilité |
Soluble in water at 4 mg/mL and DMSO at 20 mg/mL; slightly soluble in methanol; insoluble in ethanol. |
Stockage |
Dry, dark and at 0 - 4 C for short term (days to weeks) or -20 C for long term (months to years). |
Synonymes |
1,2 Diaminocyclohexane Platinum Oxalate 1,2-diaminocyclohexane platinum oxalate 1,2-diamminocyclohexane(trans-1)oxolatoplatinum(II) ACT 078 ACT-078 ACT078 cis-oxalato-(trans-l)-1,2-diaminocyclohexane-platinum(II) Eloxatin Eloxatine L-OHP cpd oxalato-(1,2-cyclohexanediamine)platinum II oxaliplatin oxaliplatin, (SP-4-2-(1R-trans))-isomer oxaliplatin, (SP-4-2-(1S-trans))-isomer oxaliplatin, (SP-4-3-(cis))-isomer oxaliplatine Platinum(2+) ethanedioate (1R,2R)-1,2-cyclohexanediamine (1:1:1) platinum(II)-1,2-cyclohexanediamine oxalate |
Origine du produit |
United States |
Retrosynthesis Analysis
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|---|---|
| Min. plausibility | 0.01 |
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| Top-N result to add to graph | 6 |
Feasible Synthetic Routes
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